人类癌症是一种最复杂、最具破坏性、最不为人所知的人类病理，它与不同的微生物变化以及微生物群落结构有关。人体中大约有3万亿细菌，它们参与协调人体的生理过程。研究粘膜身体部位和肿瘤微环境（TME）中共生微生物之间的因果和分子相互作用，有望为人类在癌症的发展、进展和治疗反应中提供新的线索。
目前，只有11种生物体（7种病毒、3种扁形蠕虫和1种细菌）被正式确认为人类癌症的独特病因:Epstein-Barr病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、Kaposi肉瘤疱疹病毒（KSV）、人类免疫缺陷病毒1型（HIV）;人乳头瘤病毒（HPV）;人类嗜T细胞淋巴细胞病毒1型（HTLV）;后鞭毛虫、华支睾吸虫、血吸虫；和幽门螺杆菌。这些微生物通过多种机制促进癌症进展，包括诱导B细胞分化，破坏细胞周期测定，免疫过度激活和T细胞失调等。
Fig1.跨越癌症的微生物生态位类型
与癌症相关的微生物
人类的微生物群主要由细菌、真核真菌、原生生物和病毒组成。
1.细菌
近十年以来，致癌性微生物名单仍未更新，但最近的研究表明，除了幽门螺杆菌外，另有数十种细菌微生物可能调节或促进癌症形成。其中包括具核梭杆菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌、沙门氏菌等。
最广为人知的当属幽门螺杆菌和大肠杆菌了，幽门螺杆菌是一种已确定的致癌细菌，其发病率约为每年每10万人中有8.7例。幽门螺杆菌会导致消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤等疾病，其通过干扰Wnt/β-catenin通路调节细胞转化和凋亡，可以间接影响癌症的发展。例如，在胃上皮中，它与致瘤性SHP2磷酸酶和PI3K相互作用，可直接参与上皮细胞的肿瘤转化。
大肠杆菌菌株可通过诱导炎症、氧化应激和细胞生态位的变化，以及对宿主细胞周期的干扰和操纵，促进癌症的形成。此外，大肠杆菌诱导的DNA损伤反应间接影响Wnt信号传导，可能通过产生促进细胞增殖和肿瘤生长的生长因子来增强衰老作用。
2.病毒
病毒由98%的噬菌体和2%的真核病毒组成。病毒可以作为癌症的调节剂。例如，一些噬菌体可能与癌细胞相互作用并下调整联蛋白和其他参与致癌和转移的蛋白质的表达。虽然噬菌体对致癌的直接影响还有待证实，但病毒的细菌伴生物和真核细胞之间潜在的相互作用与癌症有关。例如涉及皮肤相关的表皮葡萄球菌，表皮葡萄球菌激活内源性皮肤逆转录病毒成分的表达，进而引发共生特异性T细胞反应，可促进人体组织修复。
3.真菌
一些非生物真菌群落与人类多种病理有关，包括急性移植物抗宿主病以及口腔癌等。在结直肠癌和胰腺癌中，有14个真菌生物标志物与结直肠癌相关，并与细菌失调也有关联。
Fig2.微生物对上皮细胞肿瘤过程的影响
在稳态和疾病场景中，真菌群落和细菌微生物群落也可能相互影响，例如使用抗生素后真菌-细菌会相互作用并驱动不同的肿瘤对放疗的反应。但许多潜在的致病真菌对癌症的影响在机制上难以捉摸。
微生物与癌症的联系
除了直接导致癌症形成的致病微生物外，共生细菌群可通过各种驱动机制导致共生失调并以此促进癌症的形成。以口腔为例，其暴露在吸烟环境下的微生物种群水平变化或饮食变化可以诱导生态位发生改变（如pH值），进而影响共生生物及其分泌的副产物。像龋齿、牙周炎、口咽癌等疾病就与口腔生态失调有关。而在胰腺导管腺癌（PDAC）中，肿瘤微生物组Gammaproteobacteria还可通过产生胞苷脱氨酶的特定亚型灭活化疗药物吉西他滨。
同样，下消化道内的微生物群变化与胃肠道癌和结直肠癌相关，例如，一个健康的肠道微生物群落通常由乳酸杆菌、拟杆菌和双歧杆菌等具有代表性的微生物物种组成。而结直肠癌的特点是包含梭杆菌、卟啉单胞菌、细小单胞菌、胃链球菌等，菌落水平的变化表明微生物共生失调。
微生物对癌症影响的机制
多种接触依赖、接触独立和免疫机制驱动的宿主-微生物相互作用，可对微生物群诱导的癌症进行调节。值得注意的是，单个微生物能影响肿瘤发生的多效相互作用，这可能是因为单个微生物结合了毒力因子的呈现、分泌、物理结合诱导的信号传导和免疫细胞募集等特点，这些特点共同促进了癌症形成。了解这些机制对癌症诊断和治疗至关重要。
1.依赖于接触的交互
由本体共生菌和侵入性病原体作用的机制来看，共生菌群落可能通过与目标宿主细胞的直接相互作用来影响癌症的相关进程。例如，注射肠链球菌AvrA可上调β-catenin通路，激活STAT3信号通路和炎症，以及Eminducation转录因子。细菌也可以通过接触依赖型交互释放不同种类的环调蛋白来靶向细胞周期，刺激宿主细胞释放活性氧和氮物质。例如细胞致死性膨胀毒素(CDT)是一类由大肠杆菌、幽门螺杆菌和沙门氏菌产生的环调节蛋白，其与宿主细胞上的未知受体结合，通过诱导DNA损伤内化来抑制细胞增殖。这种细胞周期和DNA损伤调节可能导致癌症的发生。
2.与接触无关的交互
微生物还可以通过生物活性分子和布鲁氏菌外膜囊泡（OMVs）的生产和代谢间接影响肿瘤的发生，这些生物活性分子和OMVs可以通过人体自身循环到达肿瘤部位。例如，脂多糖毒素（LPS）和醋酸盐可以通过促进上皮细胞-间充质转化（EMT）和血管生成促进癌变。
此外，宿主粘膜部位的共生微生物可以对抗病原体和病原体生物的定植和入侵，间接影响微生物对癌症的作用。例如通过强化黏膜屏障诱导定殖抗性、调节黏膜抗致病免疫反应以及改变生物物理特性（如酸度、氧合和铁有效性），这种共生和宿主间的相互作用可以跨越机体生态位发生。
重要的是，许多致病因子，包括致癌分子，如CagA、VacA、BFT，以及可能的colibactin，可以通过OMV运输，并促进偏远生态位的肿瘤生长。例如，携带CagA的幽门螺杆菌OMV改变DNA与核小体内组蛋白的结合，并破坏上皮细胞的结合，从而导致向浸润间充质细胞的转变，然后发展为癌症。
3.免疫的相互作用
在癌症中，免疫-微生物相互作用要么发生在黏膜表面，通过微生物代谢物和OMV的系统作用，要么局部发生在淋巴器官或TME本身。原体和远程微生物信号可能影响先天和适应性免疫反应（如图3所示），导致系统性或TME免疫。微生物群衍生的代谢物可以通过体循环到达远处的肿瘤实体，在那里它们可能刺激抗肿瘤或致癌的先天免疫反应。
在某些情况下，同一种致癌调节微生物可能同时诱发促炎和抗炎反应。例如，F.nucleatum通过FadA粘附到CRC细胞，刺激NF-kB、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18等炎症因子的释放，增加巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞等炎症细胞的浸润，创造了一个促炎症的微环境，进一步促进了肿瘤的发生。此外，F.nucleatum可以产生免疫抑制TME，这体现在CRC中F.nucleatum的丰度与CD3+T细胞密度呈负相关。
Fig3.微生物对上皮细胞肿瘤过程的影响
微生物来源的信号也可以改变肿瘤相关的适应性免疫反应。例如图3中的T细胞衰竭。以微生物组对肿瘤免疫微环境的调节举例来说，微生物组分泌的代谢物、载物型OMV或肿瘤内细菌可以诱导一系列复杂的免疫调节作用，调节肿瘤生长和肿瘤内部及周围的免疫抑制环境。
微生物分泌的部分产物可以通过吸引和激活中性粒细胞等先天免疫细胞，产生TNFa和活性氧（ROS+）来对抗肿瘤细胞，从而影响TME先天免疫反应。微生物代谢物和OMV也能影响适应性免疫反应，通过刺激T细胞，调整TMET细胞的激活和衰竭，以此影响ICI的疗效。此外，细胞内细菌的肽片段可以通过人类白细胞抗原（HLA）直接呈现在肿瘤细胞表面或“专业的”抗原呈递细胞表面，从而驱动T细胞的激活和潜在的癌症免疫反应。
随着人们日益认识到微生物组可能影响癌症发病机制，人们利用微生物组衍生的个性化数据构建了一种研究途径，旨在将微生物组读数整合到精确的肿瘤研究中，如图4所示。最近的研究提供了证据，表明可以在血液样本中检测到独特的微生物DNA和RNA特征。
Fig4.微生物组数据在癌症诊断和患者分层中的应用
微生物在癌症治疗中的作用
除了上述微生物组数据的诊断用途外，探索微生物组对癌症治疗的影响是最令人感兴趣的，这可能导致数据驱动的肿瘤治疗决策过程的优化。
Fig5.癌症治疗中的微生物组调节
目前微生物治疗癌症的方法多种多样，有化学疗法、放射疗法、微生物移植、益生菌疗法、微生物靶向肿瘤、后生物疗法、抗生素疗法、噬菌体疗法等，其中常见的是化学疗法，比较有特点的是噬菌体疗法。
1.化学疗法
共生微生物可调节化疗效果。研究发现，超过12种抗癌药物可能在体外被细菌调节，例如，大肠杆菌可能通过诱导肿瘤耐药和激活肿瘤细胞毒性来调节两种抗癌药物吉西他滨和CB的疗效。这些化疗诱导的微生物改变在影响肿瘤发生、治疗和化疗诱导的不良反应中的作用值得进一步研究。
2.噬菌体疗法
在癌症中，使用噬菌体制剂可以有针对性地根除促癌共生菌，同时对周围微生物群的影响最小。
饮食与癌症治疗
被许多人视为“第二基因组”的微生物群的一个独特特征是，它可以被调节，这是与人类基因组不同的。这种微生物群落合理的改变可能会治疗癌症或其并发症。
Fig6.当前研究微生物组调节在癌症治疗中的影响的临床研究概述
而饮食调整构成了一种独特的方式，可以使微生物群（主要是胃肠道中的）朝着“健康”的方向发展，同时提高癌症治疗的有效性。近年来，个性化营养项目和研究报道称，来自两大人类队列的微生物组和宿主特征可用于基于机器学习的个性化预测人类餐后血糖和血脂对食物的反应。例如，基于个性化预测的饮食调整可以减轻糖尿病前期患者用餐后导致的血糖升高。同样，利用人类对癌症环境的饮食反应，可以根据个人及其微生物群调整饮食，从而预防或治疗癌症及其并发症，同时优化治疗反应。
微生物有望为人类在癌症的形成、治疗中提供新的线索，在未来十年里，它将在癌症研究中占据中心地位，同时对癌症诊断、患者分层和治疗的贡献也将越来越大。
References
1.NyssaCullin,CamilaAzevedoAntunes,RavidStraussman,ChristophK.Stein-Thoeringer,EranElinav，etal.Microbiomeandcancer,CancerCell,Volume39,Issue10,,Pages-,ISSN-
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